很多人以為，藥物的研發(fā)只有在穿著白大褂的實(shí)驗(yàn)室里可以做。近年來(lái)，隨著計(jì)算機(jī)硬件、專(zhuān)業(yè)軟件的發(fā)展，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的方法已日趨成熟，其應(yīng)用極大地加快了新藥研發(fā)的速度與效率，已成為現(xiàn)代藥物研發(fā)的常規(guī)方法之一。依賴(lài)于這樣的技術(shù)，研發(fā)人員即便足不出戶，也能為尋找治療此次病毒感染的潛在藥物上貢獻(xiàn)自己的力量。
尋找關(guān)鍵蛋白質(zhì)
蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，是組成細(xì)菌、病毒及動(dòng)植物的一切細(xì)胞、組織的重要成分。各類(lèi)功能性蛋白質(zhì)在機(jī)體中各司其職，維系著整個(gè)機(jī)體的正常運(yùn)轉(zhuǎn)。
以病毒為例，病毒是由核酸（DNA或RNA）與蛋白質(zhì)構(gòu)成的非細(xì)胞形態(tài)，介于生命體與非生命體之間，無(wú)法自我復(fù)制與繁殖，需要寄生在活的宿主細(xì)胞內(nèi)，依賴(lài)于宿主細(xì)胞的原料、能量供給與場(chǎng)所，完成自我的復(fù)制與釋放。
病毒的生命周期需要經(jīng)歷吸附、侵入、脫殼、生物合成、組裝和釋放等六大步驟，病毒的各類(lèi)功能性蛋白在這些步驟中分工明確、高度協(xié)作，才能完成從感染宿主細(xì)胞到復(fù)制病毒的整個(gè)周期。目前，研究人員已從新型冠狀病毒（2019-nCoV）中分離出orf1ab，S，E，M，N等10條基因組序列，各自編碼相應(yīng)的病毒蛋白。
通過(guò)與同為冠狀病毒的SARS病毒類(lèi)比，我們可以合理地推測(cè)出新型冠狀病毒基因編碼的各類(lèi)蛋白質(zhì)的功能。舉例來(lái)講，如，orf1ab基因編碼orf1ab多聚蛋白，參與病毒RNA的轉(zhuǎn)錄與復(fù)制，并具有蛋白酶、甲基轉(zhuǎn)移酶等多個(gè)功能；S基因編碼冠狀病毒的表面糖蛋白，也稱(chēng)為棘突蛋白，通過(guò)與人體內(nèi)的ACE2蛋白質(zhì)結(jié)合，直接介導(dǎo)病毒對(duì)宿主細(xì)胞的感染及融合，這類(lèi)蛋白如同日冕般分布在病毒的包膜上，“冠狀病毒”由此得名。這些功能性蛋白質(zhì)對(duì)病毒的感染與復(fù)制發(fā)揮著重要作用，單獨(dú)或同時(shí)干擾其中一個(gè)或多個(gè)蛋白質(zhì)的功能，抑制其活性，便能阻斷病毒感染宿主細(xì)胞或在宿主細(xì)胞內(nèi)自我復(fù)制的進(jìn)程，從而起到治療的效果。
計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的技術(shù)
因此，一旦獲取了病毒蛋白質(zhì)的晶體結(jié)構(gòu)，基于前期對(duì)其功能的了解，我們便能利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的技術(shù)，針對(duì)性地尋找潛在的有效藥物。那么，這一過(guò)程是如何進(jìn)行的呢？
若是“以貌取物”的話，在以“光滑彈嫩”為美的今天，蛋白質(zhì)表面坑坑洼洼，“長(zhǎng)得”可實(shí)在不算漂亮。可恰是這些坑坑洼洼的空腔，才是真正暗藏玄機(jī)的地方。
以SARS病毒orf1ab多聚蛋白中的一段，3C-like蛋白酶，也稱(chēng)Mpro蛋白為例。這一蛋白主要負(fù)責(zé)將多聚蛋白水解為功能性的多肽，以發(fā)揮其各自的功能。就好比做魚(yú)的時(shí)候，用一把鋒利的刀把整條魚(yú)除鱗去臟，并分為魚(yú)頭、魚(yú)身、魚(yú)尾，分別預(yù)備燉湯、紅燒、清蒸一樣。這一蛋白酶的活性位點(diǎn)，就好比是這把菜刀的刀刃，藏身于蛋白質(zhì)表面的空腔（口袋）中。
篩選或合成得到的具有生物活性的小分子可以很好地結(jié)合在這一活性位點(diǎn)的口袋中，從而抑制蛋白酶的活性，阻止其將多聚蛋白切割為功能性多肽，從而阻止這些多肽在后續(xù)病毒的復(fù)制和感染中發(fā)揮功能。就好比沒(méi)收了這把切魚(yú)的刀，或者在刀刃上套了一層使其鈍化的保護(hù)套，使其無(wú)法處理這條魚(yú)，也就無(wú)法進(jìn)行后續(xù)的烹飪。
對(duì)每一個(gè)蛋白質(zhì)，尋找具有令人滿意的生物活性的分子的過(guò)程，就好比是面對(duì)一把精美絕倫的鎖，需要找到一把同樣精美絕倫的鑰匙，來(lái)與之緊密契合。而計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)所需要做的，就是以高效和低成本的方式，去找到這樣一把合理的鑰匙，即，基于對(duì)蛋白質(zhì)功能的前期了解，及對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的系統(tǒng)分析，通過(guò)計(jì)算的方式，評(píng)估各類(lèi)分子在蛋白質(zhì)口袋中的結(jié)合強(qiáng)度和作用模式，從而篩選或設(shè)計(jì)出最有可能成為蛋白功能抑制劑（或激動(dòng)劑）的分子。
計(jì)算機(jī)輔助藥物發(fā)現(xiàn)
不幸的是，盡管近年來(lái)相關(guān)技術(shù)飛速發(fā)展，但找到這樣一把精美絕倫的鑰匙絕非易事。一個(gè)新藥從研發(fā)到上市往往需要消耗數(shù)十年的時(shí)間和數(shù)以十億計(jì)的美金。但好消息是，總有這樣幾把鎖長(zhǎng)得有點(diǎn)像，其鑰匙可以通用，就像艾滋病蛋白酶的抑制劑可能可以作用于冠狀病毒的蛋白酶，負(fù)責(zé)埃博拉或流感病毒RNA復(fù)制的RNA聚合酶抑制劑可能可以作用于冠狀病毒的RdRp一樣。
面對(duì)急性暴發(fā)的疫情，從已上市或已在臨床上的“老藥物”中尋找合適的分子顯然比從頭研發(fā)新的分子更具時(shí)間優(yōu)勢(shì)。運(yùn)用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)，基于一種叫作分子對(duì)接的技術(shù)進(jìn)行虛擬篩選，我們可以模擬出每個(gè)“老藥”分子在病毒蛋白質(zhì)口袋中的結(jié)合構(gòu)象，通過(guò)打分函數(shù)、自由能計(jì)算等方式評(píng)估其理論上的結(jié)合強(qiáng)度，從而分析該分子成為潛在抑制劑的可能性。就好比當(dāng)我們已知“鎖”的構(gòu)造時(shí)，運(yùn)用這樣的技術(shù)，可以不必逐自把每把鑰匙都在鎖孔里插一遍來(lái)尋找能開(kāi)鎖的那把。通過(guò)計(jì)算機(jī)模擬分析的方式，篩選出最可能打開(kāi)鎖的幾把鑰匙，而后只對(duì)這幾把鑰匙進(jìn)行測(cè)試就可以了。
利用同源模建的技術(shù)，我們甚至可以不用知道當(dāng)前病毒蛋白這把“鎖”的構(gòu)造，在僅有蛋白質(zhì)氨基酸序列的情況下，構(gòu)建出病毒蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)可能的模型，從而提交虛擬篩選作業(yè)。盡管據(jù)早期的新聞報(bào)道，2019-nCoV病毒和SARS病毒在基因組水平的相似度只有70%，但事實(shí)上，通過(guò)對(duì)病毒蛋白的序列比對(duì)可以發(fā)現(xiàn)，此次新型冠狀病毒的某些關(guān)鍵蛋白和SRAS病毒的氨基酸同源性能達(dá)到95%以上。因此，依賴(lài)于蛋白質(zhì)晶體結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫(kù)中，早年研究SRAS病毒時(shí)獲得的SARS病毒蛋白的晶體結(jié)構(gòu)，我們便可以構(gòu)建出合理的2019-nCoV的相應(yīng)蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)。
因此，對(duì)急性暴發(fā)的疫情，當(dāng)結(jié)構(gòu)生物學(xué)等基礎(chǔ)研究來(lái)不及跟上；當(dāng)病毒毒性太大，實(shí)驗(yàn)室條件受限、滿足生物安全要求的實(shí)驗(yàn)室較少；或者當(dāng)待測(cè)試分子過(guò)多，人員不足，成本過(guò)高時(shí)，計(jì)算機(jī)輔助的方式都不失為一種高效的策略，為活性分子的發(fā)現(xiàn)與機(jī)制探索提供寶貴的建議，從而為特效藥物的研發(fā)贏得寶貴的時(shí)間。
